09/07-10 - Pressemeddelelse

Unikke proteiner kan have stor medicinsk betydning

Den del af et væv, som ligger omkring cellerne, kaldes den ekstracellulære matrix. Man har tidligere troet, at denne matrix bare var en passiv struktur, som mekanisk fastholdt cellerne i den korrekte placering. Men de seneste årtiers forskning har vist, at det ikke er tilfældet. Dette underbygges af nye forskningsresultater fra en gruppe forskere ved Aarhus Universitet. En større forståelse for reaktionerne i matrixen kan på sigt have betydning for, hvordan forskellige sygdomme, som involverer fx betændelse, kan behandles.

Studier af atypiske proteiner i den ekstracellulære matrix

Forskerne i Århus har i en årrække arbejdet med en meget atypisk gruppe af proteiner, som bl.a. findes i den ekstracellulære matrix, nemlig de såkaldte bikunin-proteiner. Proteinet inter-alpha-inhibitor hører til denne gruppe af proteiner, og det er bl.a. dette protein forskerne har studeret nærmere (Figur 1). Det indeholder en hæmmer af protein-spaltende (proteolytiske) enzymer, bikunin, og to af de såkaldte 'Heavy Chain' proteiner, kaldet HC'er. Det, som gør dette protein atypisk, er dets opbygning. Under syntesen bliver bikunin og HC proteinerne koblet til en glycosaminoglycan (GAG), som er et sukkermolekyle. Denne binding mellem proteiner er en meget atypisk protein-opbygning, og lignende tilfælde kendes ikke. Opbygningen af dette protein blev kortlagt af Professor Jan J. Enghild omkring 1990. I de senere år har forskergruppen fra Århus kortlagt, hvordan dette unikke protein interagerer med proteiner og sukkermolekyler i den ekstracellulære matrix. Det har vist sig, at disse interaktioner også er helt unikke og derfor meget interessante fra en grundforskningsÂvidenskabelig vinkel.
Nye dynamiske reaktioner i den ekstracellulære matrix

I forbindelse med betændelse og betændelseslignende tilstande er et protein kaldet tumor necrosis factor stimulated gene-6 (TSG-6) til stede i den ekstracellulære matrix. Dette protein er i stand til at bryde bindingen imellem HC-proteinerne og GAG'en i proteinet inter-alpha-inhibitor (Figur 1). Under reaktionen dannes et nyt kompleks bestående af en HC og TSG-6, hvilket ligeledes er illustreret i figuren. I den ekstracellulære matrix, hvor der findes mange typer af GAG'er, er komplekset mellem TSG-6 og HC et mellemprodukt. Den HC, som indgår i mellemproduktet, overføres her til en ny GAG , som vist i figuren.

TSG-6 formidler (sammen med et andet protein) altså en overførsel af proteiner fra inter-alpha-inhibitor til GAG'er i den ekstracellulære matrix. Der findes ikke andre eksempler på proteiner/GAG'er, som udfører en sådan reaktion. Vi har dermed at gøre med en ny type enzymatisk reaktion. Der har derfor været af en bred videnskabelig interesse fra andre forskere i at få større indsigt i disse reaktioner, bl.a. blandt forskere som interesserer sig for betændelsestilstande.

Proteinet TSG-6 transporterer "heavy chain" (HC)-proteiner frem og tilbage imellem sukkermolekyler (GAG). Denne skematiske fremstilling viser på en forsimplet måde, hvordan HC-proteiner, via et HC-TSG-6 mellemprodukt, flyttes imellem forskellige sukkermolekyler. Disse unikke reaktioner er, i nogle sammenhænge, helt essentielle for opbygningen af den ekstracellulære matrix, der er det væv, der ligger omkring cellerne, og som spiller en rolle for rigtig mange af kroppens funktioner. Figur i høj opløsning (300 dpi)

Forskergruppen ved Aarhus Universitet har vist, hvilken aminosyre på proteinet TSG-6, som formidler bindingen i mellemproduktet HC-TSG-6, hvilket er vigtig for at forstå reaktionsmekanismen. Da reaktionerne ser ud til at spille en rolle i forskellige sygdomme (se nedenfor), er det muligt, at man i fremtiden medicinsk ønsker at styre overførslen af HC'er til og fra sukkermolekyler. I denne sammenhæng vil den opnåede indsigt i reaktionsmekanismen sandsynligvis være essentiel. De seneste forskningsresultater fra gruppen viser, at TSG-6 ikke bare flytter HC-proteiner fra inter-alpha-inhibitor til GAG, men reaktionen går også den anden vej, som vist på figuren, hvilket viser, at miljøet i den ekstracellulære matrix er meget dynamisk. TSG-6 kan altså betragtes som en molekylær shuttle-service, der transporterer proteiner frem og tilbage imellem sukkermolekylerne i den ekstracellulære matrix. I mere generelle termer ser proteinerne og de beskrevne interaktioner ud til at spille en rolle i alle situationer, som involverer dannelse eller ændring af den ekstracellulære matrix.

Resultater med medicinske perspektiver

Udover den grundvidenskabelige interesse i projektet har resultaterne også mange medicinske perspektiver. I musemodeller er det vist, at hvis hunmus mangler TSG-6 eller bikunin, så finder overførslen af HC'er til GAG ikke sted, og derved dannes der ikke en ekstracellulær matrix omkring ægget. Dette resulterer i ufrugtbare mus. Andre forskere inden for feltet er i øjeblikket i gang med at undersøge, hvor meget af denne viden der kan overføres til kvinder og dermed bruges i behandlingen i ufrivillig barnløshed.

Proteinerne spiller ligeledes en rolle i forbindelse med gigt, hvilket også er underbygget af utallige musestudier. I cellestudier er det vist at både cellebinding og migration på bestemte sukkermolekyler (GAG) påvirkes, hvis sukkermolekylet er blevet modificeret af HC'er via de beskrevne reaktioner (Figur 1). Reaktionerne ser ud til at udvide mængden af molekylære arkitekturer, som med sukkermolekyler kan dannes i den ekstracellulære matrix. Disse arkitekturer spiller en vigtig rolle for, hvordan betændelses-associerede celler interagerer med den ekstracellulære matrix, og en større forståelse for reaktionerne kan på sigt have betydning for, hvordan forskellige sygdomme, som involverer betændelse, kan behandles.

Gruppens nyeste forskningsresultater på området er netop publiceret i det anerkendte internationale tidsskrift Journal of Biological Chemistry.

To af forfatterne på artiklen: Carsten Scavenius (tv) og Kristian Wejse Sanggaard, Molekylærbiologisk Institut, Aarhus Universitet
Foto i høj opløsning (300 dpi)

THE TSG-6/HC2-MEDIATED TRANSFER IS A DYNAMIC PROCESS SHUFFLING HCs BETWEEN GLYCOSAMINOGLYCANS

Kristian W. Sanggaard1, Carsten Scavenius1, Anna Julie Rasmussen1, Hans-Georg Wisniewski2, Ida B. Thøgersen1 and Jan J. Enghild1
1Center for Insoluble Protein Structures (inSPIN) and Interdisciplinary Nanoscience Center (iNANO) at the Department of Molecular Biology, Aarhus University, 8000 Aarhus C, Denmark
2Department of Microbiology, NYU School of Medicine, New York 10016, USA.

Link til artikel

Forskergruppens hjemmeside: http://www.enghild-lab.dk/